Primer Beyin Tümörleri

Primer beyin tümörleri ile ilgili Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) son sınıflamasında, gliomların en sık tipi olan diffüz astrositik tümörler 4 gruba ayrılmıştır:
 

• grad 1 astrositom (çok nadirdir ve hamartomdan ayırdedilmesi güçtür),
• grad 2 astrositom,
• grad 3 anaplastik astrositom
• grad 4 glioblastoma multiforme.
   

Burada gerek atipi, damarlanma, mitoz özellikleri ile karakterize büyüme potansiyeli, gerekse prognoz bakımından giderek kötüleşme söz konusudur. Bu sınıflamanın dışında tutulan gliomlar da vardır. Özellikle çocuklarda ve gençlerde görülen pilositik astrositom (WHO grad 1’e denk gelir) ve ayrıca dev hücreli astrositom farklı büyüme ve sınırlanma özellikleri ve farklı prognozları nedeniyle genellikle ayrı ele alınır. Ependimomlar da hücre tipine göre 4 alt gruba ayrılır. Benzer şekilde oligodendroglial tümörler de ayrı bir kategoride ele alınır (WHO grad 2: oligodendrogliom, WHO grad 3: anaplastik oligodendrogliom ve mikst gliomlar). Meningiomlar da hücre yapısı açısından alt gruplara ayrılır: meningotelyal (sinsisyal) tip, anaplastik (habis) tip ve atipik gruplar. Pineal tümörler pineasitom, pinealoblastom ve embriyonal formlar olarak sınıflanır. Medulloblastomlar ise nöroektodermal kökenli olduğu düşünülen diğer tümörlerle (nöroblastom, retinoblastom ve ependimoblastom) birlikte tekrar sınıflanmıştır. Kranyal ve periferik sinirlerin tümörleri ise 3 grupta ele alınır: Schwannom, nörofibrom ve nörofibrosarkom. Bütün bu sayılanların dışında ayrı ele alınan pek çok tümör daha vardır.

Tablo 1. Erişkinlerde Primer MSS Tümörlerinin Dağılımı (Kaynak 2 ve 25’ten değiştirilerek adapte edildi)

Tümör Tipi	Sıklık	Yaş	5 yıllık sağkalım
Gliomlar	% 50
Glioblastoma multiforme	% 20	62	% 6
Astrositom	% 10	50-55	% 20-30
Ependimom	% 6	25	% 50
Oligodendrositom	% 5	43	% 61
Medulloblastom	% 4
Sınıflanamayan gliom	% 5
Meningiom	% 15	61	% 91
Hipofiz adenomu	% 7
Nörinom (Schwannoma)	% 7	52 %	96
Kranyofaringiom, teratom,dermoid, epidermoid t	% 4
Anjiomlar	% 4
Sarkomlar	% 4
Diğer (pinealom, kordom, vs)	% 3
Lenfoma	% 1.5- 15*

*Kaynak alınan yayının yılı ile değişmektedir. Yakın tarihli yayınlarda sıklığının çok arttığı dikkati çekmektedir.

Tablo 2. Çocuklarda MSS Tümörlerinin Dağılımı (Kaynak 2, 23 ve 25’ten adapte edildi)

Tümör tipi	Sıklığı
Gliomlar Astrositom Medulloblastom Ependimom	>% 80   % 55    % 20    % 8
Kranyofaringiom	% 5
Diğer (germ hüc. t., pineal t., koroid pl t.,ilkel nöroektodermal t., vb.)	% 12

Patogenez

Primer beyin tümörlerinin patogenezi tartışılırken başlıca iki ana hipotez üzerinde durulur. Bunlardan 1800’lü yıllardan bu yana öne sürülen ilki; beyin tümörlerinin embriyonel kalıntılardan ve kök hücrelerin diferansiyasyon sırasında blastik değişim göstermesinden kaynaklandığını savunan hipotezdir. Bugün daha fazla kabul gören diğer hipotez ise olgunlaşmış erişkin hücrelerin ardıl mutasyonlar sonucunda kontrolsüz proliferasyonu ve dediferansiyasyonu hipotezidir. Son yıllarda bu ikinci hipotezi doğrulayan pek çok onkogen ve tümör baskılayıcı gen tanımlanmıştır. Tümör baskılayıcı genlerden en önemlisi 17. kromozomdaki P53 genidir. P53 geni hücre siklusunun düzenlenmesinde, DNA hasarına cevapta ve programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) önemli rol oynar. Normal işlev gösteren P53 geninin glioblastom hücre serilerini baskıladığı, mutant P53 geninin ise transformasyon gösteren astrositlerin ölümsüzleşmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. P53 geninin çalışmasını düzenleyen başka genler de mevcuttur: bunlardan 12. kromozomda bulunan MDM2 geni P53 geninin işlevini baskılar. Yine, 6. kromozomda yer alan sikline bağımlı kinaz (CDK) genleri tarafından kodlanan P21 proteini hücre siklusunu durdurur. Bunlar dışında hücre siklusu üzerine etkili proteinleri kodlayan birçok başka gen de tanımlanmıştır. Neoplazi oluşumunda hücre siklusu üzerinde etkili genlerin dışında, büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin de rolü vardır. Bunlar arasında epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve reseptörü (PDGFR), fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve damar endotel büyüme faktörü (VEGF) sayılabilir. Hücre gelişiminde rol oynayan bu büyüme faktörlerinin anormal derecede artması hücre içi sinyal iletimi ile mitozu arttırmaktadır. Tümörlerde genellikle hem büyüme faktörlerini hem de reseptörlerini kodlayan genlerde artış olduğu gözlenmektedir. Bunların dışında henüz geni ve kodladığı proteini belirlenmemiş bazı kromozom bozuklukları da tanımlanmıştır. Bütün bu sayılanlardan başka apoptozun neoplazi gelişimindeki rolü de ortaya konmuştur. Apoptozda rol oynayan başlıca iki yol vardır: birincisi hücre yüzeyinde bulunan FAS molekülü ve buna karşı gelen FAS ligandı (FASL), ikincisi de hücre içinde bulunan BAX ve BCL-2 proteinleri. FAS ve BAX apoptozu indüklerken BCL-2 apoptozu önler. Daha önce sözü edilen P 53 proteini de FAS ve BAX aktivasyonu yaparken, BCL-2’yi baskılar. Apoptoz yeteneğinin kaybı hem neoplazi gelişimini indükler, hem de tedaviye direnç sağlar. Bu nedenle pro-apoptotik proteinlerin arttırılması yakın gelecekte birincil tedavi hedeflerindan biri haline gelebilir.

Bu moleküler genetik bilgilerin ışığında virusların hücre içine onkogenleri taşıyarak tümör gelişiminde önemli rolü olabileceği düşünülmektedir. Ebstein-Barr virusu ile lenfoma arasındaki ilişki bilinmektedir. Primer beyin tümörlerinde direkt kanıt olmamakla birlikte Ebstein-Barr virusu, hepatit-B virusu, insan papilloma virusu ve insan T-lenfosit virusu gibi ajanlar suçlanmaktadır. Ancak böyle bir ilişki henüz kanıtlanmamıştır. Bunun dışında kranyal ışınlamanın hem meningiom hem de glial tümörlerin gelişme riskini arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca, petrokimya ürünleri ve elektromanyetik dalgaların beyin tümörü riskini arttırdığı ileri sürülmüşse de bunun aksini gösteren çalışmalar da mevcuttur. Özellikle son yıllarda yaygın olarak kullanılan cep telefonlarının etkisi tartışılmaktadır. Cep telefonu kullanımı ile bazı beyin tümörlerinin sıklığında artış olabileceğini düşündüren bazı çalışmalar mevcuttur. Ancak, 9 değişik olgu-kontrol çalışmasının meta-analizinde bugün için böyle bir risk olmadığı gösterilmiştir, uzun vadedeki etkileri zaman içinde tam olarak netleşecektir.

Gliomlar

Düşük gradlı diffüz astrositomlar: WHO sınıflamasına göre grad 2 düzeyindeki astrositik tümörler bu gruba girer. Yüksek differansiyasyon gösterir, sadece nükleer atipi vardır, yavaş büyür ancak çevre dokulara yaygın infiltrasyon gösterir. Genellikle 30-40 yaş arası genç erişkinlerde sıktır. Yerleşim sıklığı açısından, supratentoriyal bölge birinci, beyinsapı ise ikinci sırayı alır. Nöroradyolojik olarak genellikle sınırları belirsiz, solid, pek kontrast tutmayan bir kitle olarak görülür. BT’de hipodens, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür. Tedavi, tümör yerleşimi riskli degilse, tümörün cerrahi olarak çıkarılması şeklindedir; mümkün olduğunca geniş total rezeksiyon hedeflenir. Ek olarak radyoterapinin gerekliliği tartışmalı bir konudur; cerrahi olarak ulaşılması güç olan tümörlerde veya radyolojik olarak tümör nüksü veya progresyonu saptanması halinde mutlaka uygulanır. Düşük gradlı astrositomlarda kemoterapinin yerinin olmadığı düşünülürdü, ancak son yıllarda özellikle çocuklarda veya geniş tümörlerde yeri olabileceği gösterilmiştir. Cerrahi sonrasında ortalama sağkalım süresi 6-8 yıldır. Bazen zaman içinde daha habis formlara dönüşüm görülebilir. Bu dönüşümde P53 genindeki mutasyonların rol oynadığı düşünülmektedir.

Anaplastik astrositom: WHO sınıflamasına göre grad 3 düzeyindeki astrositik tümörler bu gruba girer. “Malign” astrositom veya yüksek gradlı astrositom adı da verilir. Fokal veya yaygın anaplazinin yanı sıra, yoğun proliferasyon ve çevre dokulara yaygın infiltrasyon gösterir. Başlangıç yaşı düşük gradlı astrositomlara oranla daha geçtir (ortalama 41 yaş) ve daha hızlı ilerler. Genellikle serebral hemisferlerde yerleşim gösterir. Nöroradyolojik olarak sınırları belirsiz, solid bir kitle olarak görülür. BT’de hipodens, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür. Düşük gradlı astrositomların tersine kısmen kontrast tutulumu vardır ve ödem etkisi daha belirgindir. Tedavi yüz güldürücü olmamakla birlikte 40 yaş altı genç hastalarda 1.5 yıllık sağkalım oranı % 60 civarındadır.

Glioblastoma multiforme: En “malign” astrositik tümördür (WHO sınıflamasına göre grad 4). Çok az differansiyasyon gösterir, yoğun mitoz, damar proliferasyonu ve nekroz içerir, çevre dokulara yoğun infiltrasyon vardır. Erişkinlerde en sık görülen beyin tümörüdür. Genellikle 45-70 yaş arası erişkinlerde sıktır (ortalama 53 yaş), ancak daha gençlerde de görülebilir. Hızlı ilerler. Genellikle supratentoriyal yerleşim gösterir; frontotemporal veya pariyetal yerleşim sıktır; bazal ganglia bölgesine ve korpus kallosumdan karşı hemisfere geçiş sıktır; buna kelebek gliomu adı da verilir. Makroskopik veya mikroskopik olarak multifokal olabilir. Nöroradyolojik olarak düzensiz sınırlı, ortasında nekrotik kavite bulunan, çevresinde halkasal düzensiz kontrast tutulumu gösteren bir kitle olarak görülür. Etrafı ödemlidir. Bazen BOS’ta protein artışına ve lenfositik pleositoza yol açabilir. Nadiren de meningial gliomatosis görülebilir. MSS dışına yayılım çok nadirdir. Prognozu kötüdür; 1 yıllık sağkalım oranı % 20, 2 yıllık sağkalım ise % 10 civarındadır. Tümörün tamamının cerrahi olarak çıkarılması genellikle mümkün olmamaktadır, ancak kitlenin azaltılması açısından yararlıdır. Ek olarak radyoterapi ve kemoterapi yapılır.